摘要：30年前，可供精神科医生选择的抗精神病药物很少，目前称这些药物为典型抗精神病药物或传统抗精神病药物，这些药物可致严重的EPS。而新型抗精神病药物能够改善精神病性症状，同时还能改善生活质量和社会适应能力。本文旨在就近30年来精神分裂症的药物治疗进展进行简要回顾。考虑到经济原因，在贫困地区，传统抗精神病药物仍然占有一席之地。新型抗精神病药物由于EPS较少，已广泛用于治疗各种精神病。可以预见，针对精神分裂症阳性症状，阴性症状，认知症状或情感症状其中之一的独特的治疗策略将会出现。
概述
2005年是临床药物与治疗杂志创刊30周年。这期间临床医学取得了突出成绩，最令人印象深刻的成绩之一当数精神分裂症的诊断和治疗。30年前，可供精神科医生选择的抗精神病药物很少。这些药物都是化合物，现在称为传统抗精神病药物，这些药物会导致EPS。目前的新治疗药物不但能改善精神病性症状，且可以提高生活质量和社会适应功能。本文就70年代中期开始到现在精神分裂症的治疗和诊断进展做一简要综述。
精神分裂症的诊断
至到70年代早期，精神分裂症的诊断还存在争议。由于精神分裂症的诊断标准不统一，致使精神分裂症的相对发病率差异较大，如英国美国联合在纽约和伦敦举行的一项研究就表明了这一点。
最近用统一的诊断标准进行研究发现，大西洋周边地区的精神分裂症和情感障碍的发病率是相似的。
DSM-III诊断标准要求症状至少持续6个月。依据这一标准，精神分裂症是一种慢性的严重疾病，很难痊愈。目前全世界广泛应用的是DSM－IV，这就使得精神分裂症的诊断标准得到统一，让我们能够比较不同的研究。
神经影像学研究和遗传研究进展使我们对精神分裂症的诊断和了解大大改善。30年前，应用脑景象技术可以安全地研究活体人脑，让我们了解了症状与大脑结构的关系。1980年，Crow把精神分裂分为I和II型，I型精神分裂症DA2受体增加，以阳性症状为主。II型精神分裂症以阴性症状为主，伴有脑室扩大，白质减少。阳性症状包括：异常知觉（幻听）和固定的错误的非理性的信念（妄想）。阴性症状主要指通常的精神活动的缺失如思维贫乏和动机缺乏。MRI研究表明精神分裂症患者存在大脑结构和功能的异常，主要是前额叶和颞叶，大多数在青少年期或成年早期起病时就已经存在。
由此，在精神分裂症的治疗策略上，早期诊断就显得尤为重要。现在人们已经越来越关注精神症状首次出现与精神病首次治疗期间的长短与预后的关系。Perkins等人研究发现未治疗时间越长则抗精神病药物治疗效果越差，阴性症状越严重。另一个研究热点是用ＭＲＩ监测来确定是否患者对药物存在部分或全部抵抗。已经证实几个大脑结构的改变与抗精神病药物治疗有关。
最近分子遗传学研究已经找出了几个强有力的易感候选基因，如ＤＴＮＢＰ１，是ＮＲＧ１的基因，位于Ｇ７２／Ｇ３０。这些发现还难以应用于临床，多数基因也缺乏诊断特异性，但这些研究为我们进行神经生理学研究提供了新思路。
典型抗精神病药物与非典型抗精神病药物比较
自1950代氯丙嗪发现以来，已经研究制出了大量的典型的／传统的抗精神病药物。这些药物广泛应用于精神分裂症阳性症状及相关精神病的治疗，也用于预防复发，实践证明有效。但这些药物的局限性也是明显的：25-60%的病人经治疗仍然有症状，阴性症状和认识功能改善甚微，存在各种副反应，急性的如ＥＰＳ，慢性的如ＴＤ。这是典型抗精神病药物的主要缺点。然而人们对此临床认识的科学研究兴趣延后了足足２０年。临床认识到这些副反应２０年后，人们“大跃进”似的开始研究这些副反应及其原因。这期间的研究多是非干预性的临床描述性研究。８０年代中期，由于方法学的限制导致科学研究不完善的因素已经不存在，科学家们能够做较完善的研究了。
一个广泛接受的观点是，所有治疗精神分裂症有效的药物都会导致ＥＰＳ，人们甚至创造了“神经阻滞剂（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）”一词来描述这一反应。这一观点持续了好多年。但是运动障碍和镇静这样的副反应就与药物的疗效并不同步，这是让人疑惑的。阳性症状较阴性症状更多出现在疾病急性期。阴性症状更可能致残，典型抗精神病药物治疗阴性症状效果差。阳性症状包括妄想，幻觉和思维障碍等；阴性症状包括言语贫乏，动机缺乏，情感淡漠和情绪表达不能。
非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物不同，有效治疗剂量下前者更少导致ＥＰＳ和ＴＤ。非典型抗精神病药物在作用机制上与典型抗精神病药物不同，各种非典型抗精神病药物的作用机制也不尽相同。多数非典型抗精神病药物能够改善认知功能，就疗效来说，这可能是其最重要的优势。氯氮平是非典型抗精神病药物的原型，研究发现它可以改善其它抗精神药物治疗无效的精神病人的妄想和幻觉，并且能够降低自杀风险。研究发现非典型抗精神病药物能够增加皮质ＤＡ和乙酰胆碱的释放，同时对谷胺酸能系统也存在各种作用，这是典型抗精神病药物不具备的。另外非典型抗精神病药物对神经元的存活及可塑性也有作用，降低了神经毒性，可能是其临床效果优于典型抗精神病药物原因。
“非典型（ａｔｙｐｉｃａｌ）”一词最开始是用来描述氯氮平的，因其特性与老的，传统的或者说典型的抗精神病药物不同。此后人们用非典型来描述新研制的具有共性的抗精神病药物，包括：１、无高催乳素血症；2、治疗阳性症状、阴性症状和瓦解症状更有效；３、缓慢加药没有ＴＤ或肌张力障碍。如果严格按照这个标准，只有氯氮平符合所有条件。如果放宽“非典型”的标准，把至少与传统抗精神病药物疗效相当，没有或很少产生ＥＰＳ的药物纳入其中，则有几种第二代抗精神病药物满足条件（如利培酮，奥氮平，齐拉西酮，喹硫平和阿立哌唑）。
非典型抗精神病药物
因非典型一词意义不太明确，致使其使用特别混乱。尽管如此，其使用频率却特别高，找不到更科学的可靠的词来代替它，这提示非典型一词还是传达了有价值的信息。至少在临床上大多数医生还是承认氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、赛庭多、齐拉西酮、阿立哌唑和氨磺必利属非典型抗精神病药物。尽管上述药物并不都满足非典型药物的定义。既然如此，那根据什么把这些药物归为一类药物呢？与典型抗精神病药物相比，非典型抗精神病药物更少出现EPS，更少合并使用抗胆碱能药物，甚至在常规的高剂量的氟哌啶醇的对照研究中也是如此。非典型抗精神病药物的另一个特征是没有或者只是一过性的泌乳素升高。按照这两个标准，利培酮和氨磺必利又不满足了。现在已经知道这可能源于这两种药物有更高的外周/中枢分布比，进而导致位于血脑屏障外的垂体DA过度阻滞。
“非典型”广泛用于描述某些抗精神病药物的特定属性，如急性和慢性运动障碍发生风险减小、更少镇静作用。尽管还没有足够的证据，但人们相信非典型抗精神病药物治疗精神分裂症阴性症状更有效。新型抗精神病药物对阴性症状可能具有的疗效研究是常规进行的。抗精神病药物的临床疗效研究（CATIE）显示，非典型抗精神药物的耐受性更好，但因为无效或者副反应而脱落的病人更多。此研究还显示传统抗精神病药物奋乃静与喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效相当，但前者因EPS而终止治疗的病人更多。
下文将分专题简要回顾氯氮平和新近的非典型抗精神药物（利培酮、奥氮平、喹硫平、赛庭多和阿立哌唑）。
抗精神病药物的受体药理学
1976年两项抗精神病药物受体药理学的重要研究公布于众。研究提示神经阻滞剂改变了DA循环，进而提出了精神分裂症的多巴胺假说。30年来该假说引导了精神分裂症的神经生物学研究。
以5-HT受体为基础的作用机制则在新一代抗精神病药物（即非典型抗精神病药物）药理作用中扮演重要角色。与第一代抗精神病药物（APDs）如氟哌啶醇相比，5-HT受体作用机制能使非典型抗精神病药物在保持相同疗效时发生更少的EPS。Meltzer认为有力的5-HT2A受体拮抗作用和较弱的D2受体拮抗作用是区别氯氮平和其它非典型抗精神病药物与第一代抗精神病药物的主要药理特征。喹硫平、奥氮平、利培酮和齐拉西酮都具有这一药理特征。目前，在美国和许多其它国家，上述药物是治疗精神分裂症最常用的药物。在发展的各个阶段还有许多的化合物也具有这些特征。研究还表明5-HT2A受体拮抗的一个重要结果是5-HT1A激动。这样，以5-HT1A激动替代5-HT2A拮抗，同时具有较弱的D2拮抗也是非典型抗精神病药物的特征。最近研制出来的非典型抗精神病药物阿立哌唑是D2受体部分激动剂，使其具有非典型特征的则是其较弱的D2受体拮抗作用，５－ＨＴ２Ａ拮抗作用和５－ＨＴ１Ａ激动作用。Kaper和Seeman的“激动关闭”假说只适用于氯氮平和喹硫平，而不适用于多数非典型抗精神病药物，多数非典型抗精神病药物，如奥氮平，利培酮和齐拉西酮是以“阻滞关闭”为其作用机制的。5-HT2A和5-HT1A受体分布于皮质和海马的谷胺酸能锥体神经细胞元，5-HT2A受体分布在腹侧被盖核和基底核多巴胺能神经元细胞体以及皮质和海马GABA能中间神经元。脊核也可能是非典型抗精神病药物的重要作用部位，这里分布着5-HT1A受体。大量证据提示5-HT2C和5-HT6受体也参与了部分APDs疗效的重要调节作用。因此，5-HT和DA成为研制新的有效的APDs的重要目标，结束了只寻找单一受体作用机制的药物，如D3或D4受体，转而寻找复杂作用机制的药物。这些药物最大的区别在于与D2，胆碱能、组胺能、5-HT2A和5-HT2C受体阻断的亲和力不同。这些神经药理学的不同有重要的临床意义，无论就个体的临床疗效来说还是就副反应来说都是如此。例如，奥氮平和喹硫平与氯氮平的结构最为相似，则其抗组胺作用和镇静作用就较其它药物要强。就与药物相关的代谢副反应来说，奥氮平可能仅次于氯氮平。利培酮是非典型抗精神病药物中最强有力的D2受体阻断剂，与氟哌啶醇相似，与DA受体结合紧密。这样，当利培酮用量较大（大于3mg/d）时就较其它非典型抗精神病药物更易出现EPS、高催乳素血症和泌乳。
齐拉西酮和阿立哌唑镇静作用最轻，可能代谢副反应发生率也最低。两种药物都因其独特的作用效果而有别其它非典型抗精神病药物；尽管两种药物都是5-HT1A受体拮抗剂，但只有齐拉西酮是去甲肾上腺素和5-HT再摄取转运体的中等程度阻断剂。部分激动剂则在作用目标受体功能低下起激动作用，在作用目标受体增强时起阻滞作用。正如上文所述，阿立哌唑有别于其它的非典型抗精神病药物的作用就是它在某些状况下能激动D2受体。由于阿立哌唑和齐拉西酮的独特的作用，可能出现活动过多。阿立哌唑治疗过程中出现活动过多可通过减低药量或缓慢加量得到缓解，而齐拉西酮可能则需要快速加药或加量药物才成。
非典型抗精神病药物的分类
研究非典型抗精神病药物的作用机制的过程是在非典型抗精神病药物的原型（氯氮平）的多受体作用效果的指引下进行的。氯氮平作用的受体有DA1、DA4、H1、5-HT2、M1和D2受体。这就产生了问题，是什么机制决定了氯氮平的非典型特征呢？有两种基本观点：其一，非典型药物作用于非D2受体是主要原因，当然具体作用于哪些非D2受体是关键。其中包括对5-HT2受体的作用、对5-HT1A受体的部分激动作用、对D1、D3和D4受体的作用。其二，非典型抗精神病药物的特征是对D2受体的适度调节作用，这是充分必要条件。现有的非典型抗精神病药物包括那些在活体上拮抗5-HT2A受体强于拮抗D2受体作用的药物：氯氮平、伊洛培酮、奥氮平、氧氮平、哌罗匹隆、喹硫平、利培酮、赛庭多和齐拉西酮。阿立哌唑是部分D2受体激动剂，它与D2受体的亲和力强于与5-HT2A受体的亲和力，但在临床上并不是强D2受体阻滞剂。这些药物有时称为多受体激动剂，或者称为“脏药”，因其与多种受体有高亲和力，在产生治疗作用的时会产生副反应。引人注意的是，这类药物已经不少了，但还是没有人去研制单一作用于5-HT2受体和D2受体的药物。有一个还在临床前期试验的药物，布南色林，它可能是最接近于选择性作用的药物，它具有非典型抗精神病药物的特征。第二类非典型抗精神病药物是苯酰胺类药物的替代品，包括氨磺必利、瑞莫必利和舒必利。这些药物选择性地拮抗D2/D3受体，是典型的神经阻滞剂，区别在于它们与其它受体的亲和力很小。有人认为这些药物对阴性症状（退缩、情感平淡、快感缺乏、动力缺乏和缺少应变能力）和抑郁症状有独特疗效。根据非典型抗精神病药物的定义，除了上述药物以外，还有其它一些药物也可称作非典型抗精神病药物，即能够治疗精神分裂症阳性症状同时较少导致EPS的药物。因此，选择性D3、D4、NK3、5-HT2A或5-HT2A/2C受体拮抗剂，选择性M1或M4受体激动剂都可能是非典型抗精神病药物，但尚无足够的临床证据表明这些药物有效。
非典型抗精神病药物区别于典型抗精神病药物的主要特征是增加前额叶皮质DA的释放，不增加伏核的DA释放。而典型抗精神病药物作用则恰恰相反。这一区别主要源于非典型抗精神病药物拮抗5-HT2A受体，直接或间接激动5-HT1A受体以及较弱的D2受体拮抗作用。同样非典型抗精神病药物在鼠类还增加前额叶皮质的Ach的释放，其机理尚不清楚，可能是阻断DA3受体的结果。研究表明DA和ACh参与了记忆和学习过程，上述两种药理机制可能对于非典型抗精神病药物改善精神分裂症病人的认知功能有重要作用。两类药物除了对DA、5-HT和Ach的不同影响外，对谷氨酸系统的作用也存在相似与相异之处，而谷氨酸系统功能与精神分裂症也相关。
氯氮平
氯氮平于１９５９年合成，１９６０年代早期上市。因其卓越的疗效和很少的ＥＰＳ而在欧洲广泛使用。不幸的是，１９７５年在芬兰发现有１６例病人出现严重的血液系统副反应，即白细胞下降，这使病人极易发生感染。研究发现服用氯氮平致粒性白血球缺乏症发生率高达１－２％，高于常规抗精神病药物。这样氯氮平被迫退出临床，１０多年后，因其对难治性精神分裂症病人疗效优于其它抗精神病药物而重新在临床上应用，但需要进行血细胞监测。这里所指的难治性精神分裂症是指用常规抗精神病药物不能控制症状的病人。
使用氯氮平的病人必须进行严格的白细胞监测。治疗前１８周必需每周进行血细胞计数监测，此后应至少每月监测一次。大约50-80%的嗜中性白血球减少症或粒性白血球缺乏症发生在治疗的前18周。
1998进行了一项为期6周的双盲对照研究，研究对象为住院的难治性精神分裂症病人，这些病人至少经过三种以上的其它抗精神病药物治疗无效，结果显示30%以上的病人有效。研究表明氯氮平对阳性症状和阴性症状都有效，而且耐受性优于其它抗精神病药物。基于此，氯氮平再次上市。但仅用于其它抗精神病药物治疗无效的精神精神分裂症病人。
一般说来，为了减少药物副反应，如低血压、镇静和抗胆碱能副反应，也为了避免药物相互作用，致使氯氮平的弱D2受体阻滞作用削弱，在应用氯氮平之前最好停用其它抗精神病药物。但如果必要的话，也可同时使用低剂量高效价的抗精神病药物，至到氯氮平起效，一般为期2-3周。
氯氮平起始剂量12.5-25mg，一般在2－3周逐渐加量至300-450mg/d，氯氮平半衰期12-16小时，可每日服药两次。老年病人200-300mg/d就有效，甚至更低也有效。尽管如此，有些病人需要900mg/d才有效。在欧洲，氯氮平治疗剂量是200-300mg/d，甚至更低，而在美国400-600mg/d是常见剂量。
用其它抗精神病药物治疗无效的病人，用氯氮平治疗一般也不会立即显效，需要6个月甚至更长的时间疗效才比较明显。大约30%的病人在治疗6周内显效，另有30%显效很慢，甚至要2年以上。突然停用氯氮平可能导致精神病性症状加重。因依从性或者其它原因停用氯氮平后再重新使用氯氮平一般还是有效的。但是确有报道一些病人停药后再重新使用时则无效了，原因尚不清楚。
当白细胞计数降至3000/mm3以下或者中性粒细胞数降至1500/mm3以下时应停止使用氯氮平，并且监测血细胞分类计数4周。因嗜中性白血球减少症而停用氯氮平的患者可以再使用氯氮平，但应更加仔细的监测血细胞计数。
氯氮平的副反应包括唾液过多、便秘、体重增加、直立性低血压、心动过速、体温升高、抽搐和思睡。氯氮平不引起EPS，这是氯氮平治疗的主要优势，明显增加了依从性。与典型抗精神病药物相比，氯氮平很少引起运动障碍，也没有引起TD的报道。相反，对于存在运动障碍和TD病人，氯氮平可使其中30%的病人缓解，另30%的病人严重程度减轻。当停用氯氮平后症状复发。
约30%的氯氮平治疗病人唾液分泌过多，减少剂量或者抗胆碱能治疗有效。可乐定是一种α2肾上腺素能受体拮抗剂，也可用于治疗唾液分泌过多。
氯氮平不升高血清泌乳素。但是，与其它抗精神病药物一样，氯氮平也可导致恶性综合征，即便在很低剂量时也可能发生。有趣的是，氯氮平曾经用于治疗典型抗精神病药物治疗时出现恶性综合征的病人取得成功。
总之，尽管氯氮平现在仅用于难治性精神分裂症病人、伴有EPS和TD的病人，但它仍然是非典型抗精神病药物的典范
利培酮
利培酮属苯丙异恶唑衍生物，它对D2受体和5-HT2受体都有很强的阻断作用。它与a1、a2和H1受体有关，也是麦角酰二乙胺的强力拮抗剂。但它没有抗胆碱能作用。利培酮可治疗精神分裂症阳性症状和阴性症状。Meta分析表明，利培酮4-6mg/d时，其效果与氟哌啶醇（10-20mg/d）相当或更好，而且较少出现EPS。另有Meta分析表明利培酮治疗精神分裂症阴性症状，疗效优于氟哌啶醇。利培酮作用谱广，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、思维紊乱、敌意和情感症状皆有效。
剂量低于8mg/d时，利培酮EPS发生率较氟哌啶醇低。但高于此剂量时则没有此优势了。利培酮的其它常见副反应包括：失眠、激越、镇静、头晕、鼻炎、低血压、体重增加和月经不调。还可能出现泌乳，也可导致恶性综合征。
通常利培酮的起始剂量为1mg Bid，可在几天内加至3mg Bid。利培酮治疗剂量为4-6mg/d，但为了控制阳性症状，有些病人可加大治疗剂量。
奥氮平
奥氮平是噻酚苯二氮卓类衍生物，它与多种受体有亲生力，包括：D1-D4，5-HT2、3、6，M1-5，a1和H1。临床试验表明奥氮平可治疗精神分裂症阳性和阴性症状，EPS发生率也很低。
Meta分析表明，7.5-20mg/d的氮氮平在治疗前6周内疗效与氟哌啶醇相当或优于氟哌啶醇。奥氮平7.5mg/d以下时，疗效不如氟哌啶醇。由于奥氮平副反应较氟哌啶醇少，中断治疗病人明显较少，因此使用奥氮平就更安全。另外，奥氮平治疗病人也很少使用抗胆碱能药物，表明较少引起EPS。
四项临床试验表明奥氮平有轻到中度的副反应，最常见的是镇静和体重增加。也观察到抗胆碱能副反应和轻度的头晕。性功能障碍较少发生。
总而言之：1、奥氮平治疗无效率为48%，而氟哌啶醇治疗无效率为64%;2、因疗效差而中断治疗的病例氟哌啶醇组明显高于奥氮平组；3、因副反应而中断治疗的病例氟哌啶醇组较奥氮平组多；4、奥氮平组有15%需要抗胆碱能药物，而氟哌啶醇组高达49%。
因此，在治疗前6周内，7.5-20mg/d的奥氮平治疗较5-20mg/d的氟哌啶醇治疗更有效，更少出现EPS。
喹硫平
喹硫平是一种新型的抗精神病药物，其结构与氯氮平相似，但勿须监测血象。并且，喹硫平与5-HT1A、5-HT2、D1和D2受体有轻到中度的亲和力。拮抗这些受体的作
